新冠肺炎康復後遺症不斷？當心失智風險

 

重點發現

新冠病毒感染造成的長新冠症狀與阿茲海默症病理機制相似，且會提升血中抗纖溶酶(anti-plasmin)的含量並促進凝血機制。

 

檢驗觀點

以目前的臨床檢測技術，已經可以檢測血液中與長新冠神經認知功能症狀、阿茲海默症相關的蛋白質沉積含量。新冠患者若可以檢測這些項目，監控自身受感染後產生的病理進展，可幫助減少腦部長期損傷的機會。

 

新冠肺炎（COVID-19）的疫情持續來到高原期，目前發現感染後可能會產生影響肺、心臟、大腦等部位的症狀，部分症狀甚至在康復後持續發生，包含：呼吸困難、掉髮、紅疹、憂鬱、焦慮、失眠、心悸、胸痛、神經認知功能症狀（腦霧；brain fog）等，被稱為新冠後遺症（post COVID-19 condition；PCC）或長新冠（long COVID）。

 

值得注意的是，新冠病毒感染者常有血栓異常、腦部功能受影響的問題，康復後仍然有不少人有「腦霧」、增加慢性神經疾病（包含失智）等現象1，針對這些情況，研究學者與醫界陸續進行不少研究並有以下發現：

 

新冠病毒感染會產生類似阿茲海默症的病理機制

 

美國馬里蘭大學的研究團隊，將感染SARS-CoV-2而死亡患者的腦組織進行免疫組織染色，發現：

  • 感染者會引起類似阿茲海默症的神經病理現象（Alzheimer′s-like Neuropathy），包含Aβ、p-Tau等阿茲海默症的標誌異常蛋白沉積都會增加，細胞實驗也發現有同樣現象。
  • 額顳葉失智症/阿茲海默症患者若受新冠病毒感染，其Aβ、p-Tau沉積也會比沒有受感染的失智症患者多。2

 

而德國Anand Ramani研究團隊、美國Bing Sun等人經由細胞和人體檢測研究也發現，COVID-19病毒會導致Tau在神經細胞中聚積並促進死亡，病毒感染者也有血漿中外泌體的Tau、Aβ42、NFL、p-T181 Tau等含量變高之現象。

 

Aβ、p-Tau、NFL在腦中異常沉積過多是造成神經退化性疾病的現象之一，所以COVID-19感染被認為與阿茲海默症有類似的病理機制，並使大腦產生認知功能失常。

 

圖1 摘自美國Bing Sun等人研究發表3

從舊金山灣區徵募受新冠感染之受試者(CoV)和新冠感染有神經症狀者(nCoV)， COVID19患者(不管有沒有神經症狀)的血漿中外泌體(exosome)測得Aβ42、NFL、p-T181 Tau等會比健康對照組高。

 

圖2 摘自德國Anand Ramani 等人研究發表4

以COVID19 病毒感染人工培養的3D腦類器官(brain organoid)，發現Tau蛋白在神經細胞中的位置會改變、Tau蛋白磷酸化增加並導致神經細胞死亡。

Long COVID者的血漿anti-plasmin會上升，可能造成血栓

 

新冠病毒的棘蛋白（Spike protein）會與人體內皮細胞、血小板、嗜中性白血球及自體免疫抗體互相反應影響凝血機制；研究也發現，新冠患者血液中會出現微凝塊（micoclots），因而產生微血管栓塞和相關合併症（如肺栓塞、深層靜脈血栓等）。

 

2021年英國Etheresia Pretorius研究團隊發現，有長新冠症狀之COVID-19患者的微凝塊中，α2-antiplasmin含量比健康對照組多了7.98倍、也比一般急性新冠感染者多了9.2倍5，進一步造成栓塞，影響心血管或腦血管的血流。

 

α2-antiplasmin的增加會經由抑制血漿中的plasmin，導致纖維蛋白凝塊的分解（Fibrinolysis）變弱，產生凝塊造成栓塞。若是腦血管栓塞中風，也會增加大腦異常蛋白Aβ和Tau的累積，增加未來發展為阿茲海默症的機率。嚴重的COVID-19患者產生腦血管疾病（Cerebral vascular disease ;CVD）的機率大約有2-6%。6

 

什麼樣的人容易有長新冠症狀?

美國疾管局（CDC）指出經研究以下這些人可能罹患Long COVID的風險更大

  • COVID-19 症狀嚴重的人，尤其是那些住院或需要重症監護的人。
  • 在感染 COVID-19 之前有潛在健康問題的人。
  • 未接種 COVID-19 疫苗的人。
  • 在 COVID-19 疾病期間或之後經歷多系統炎症症候群 （MIS）的人。
  • 一些受健康或醫療條件不平等影響的人，包括少數種族或族群個體和殘疾人。

 

這些人因為有更高的機會引發上述的病理機制，影響大腦和凝血功能。以目前的臨床檢測技術，已經可以檢測血中Aβ42、Tau、p-Tau、α2-antiplasmin等的含量，新冠患者若可以檢測這些項目，監控自身受感染後產生的病理進展，可幫助減少腦部長期損傷的機會。

 

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Reference

  1. Scott Miners et al. Cognitive impact of COVID-19: looking beyond the short term. Alzheimer’s Research & Therapy (2020) 12:170
  2. Wei-Bin Shen et al. SARS-CoV-2 invades cognitive centers of the brain and induces Alzheimer’s-like neuropathology. doi: https://doi.org/10.1101/2022.01.31.478476(This article is a preprint and has not been certified by peer review)
  3. Bing Sun et al. Characterization and Biomarker Analyses of Post-COVID-19 Complications and Neurological Manifestations. Cells (2021) 10: 386.
  4. Anand Ramani et al. SARS-CoV-2 targets neurons of 3D human brain organoids. The EMBO Journal (2020) 39: e106230
  5. Etheresia Pretorius et al. Persistent clotting protein pathology in Long COVID/Post‑Acute Sequelae of COVID‑19 (PASC) is accompanied by increased levels of antiplasmin Pretorius et al. Cardiovasc Diabetol (2021) 20:172
  6. Ellul MA et al. Neurological associations of COVID-19. Lancet Neurol. (2020)19(9):767–83.