2004 年 5 月 6 日發表在國際期刊「Nature Medicine」的一篇研究指出，帶有 APOE4/4 基因型的人，人生最後幾乎都會罹患阿茲海默症！
與帶有 APOE3/3 基因型的族群相比，APOE4/4 基因型的個案從 55 歲開始，就顯示出病理、臨床症狀，生物指標（biomarker）異常率比較高，且隨著年紀增加，生物指標的異常比率也隨之上升。
這顯示 APOE4/4 是一種獨特的阿茲海默症遺傳模式，呈現接近完全外顯的特性（near-full penetrance，意即只要有這種變異，就幾乎一定會表現出症狀）。
建議此基因型的個案需要個人化的預防措施，另外也需要有更多臨床試驗或治療方案的研究。
阿茲海默症（AD）有早發型和晚發型，分別和哪些基因有關？
■ 早發型阿茲海默症多在 30-60 歲間發病，多具遺傳性
如 APP、PSEN1、PSEN2 等基因的變異就與之有關，是一種體顯性遺傳（意即成對的體染色體只要其中一條帶有此變異基因，就會得病）。
■ 晚發型阿茲海默症則多為 60 歲以後發病，已知 ApoE 基因與阿茲海默症的風險有關
晚發型阿茲海默症目前尚未發現特定的致病基因，但已知位於第 19 號染色體上的 APOE 基因（E 型載脂肪蛋白基因）與阿茲海默症的風險有關。
APOE 有幾種對偶基因型，分別為 APOE2、APOE3、APOE4 等。因為我們每人都會從雙親各遺傳到一個 APOE 基因型，所以可能就會有APOE2/3、APOE3/4、APOE4/4 等等的不同組合。
其中我們將 2 個一樣的稱為同型合子（如APOE3/3、APOE4/4）。已知具有 APOE4/4 同型合子基因型大約會增加 8-12 倍的阿茲海默症風險。
此研究發現帶有 APOE4/4 基因型，幾乎一定會罹患阿茲海默症
此篇研究由西班牙聖十字聖保羅醫院與西班牙生物醫學研究中心的神經退化性疾病研究小組合作進行。
研究中分析了五個歐美大型的阿茲海默症研究資料與國家阿茲海默協調中心（NACC）病理資料庫，共有 3,297 人的病理資料和 10,039 人的臨床資料，其中 APOE4/4 基因型的個案共有 792 人。
研究結果發現∶
1. 幾乎所有APOE4/4基因的人，最終都會得到阿茲海默症。
與 APOE3/3 的族群相比，APOE4/4 從 55 歲開始，阿茲海默症的病理症狀和生物指標更高。
到 65 歲時，APOE4/4 基因的人腦脊髓液中，類澱粉蛋白的量（amyloid level）幾乎都異常，其中 75% 的人有類澱粉蛋白影像檢查異常，這些異常比率隨著年齡增長而增加。
2. APOE4/4 的發病年紀平均為 65.1 歲，且範圍比 APOE3/3 集中。
3. APOE4/4的生物指標表現和預測症狀發作的情形，與體顯性遺傳的阿茲海默症、唐氏症相同，顯示原本以為 APOE 是「風險基因」，但現在更傾向是「致病基因型」。
圖一、摘自原文 Fig1b. APOE4/4 和 APOE3/3 在 5 歲年齡間隔內類澱粉蛋白和 tau 蛋白生物標記陽性的頻率以及差異呈現統計顯著性。APOE4/4 始終表現出較高比率的異常生物標記；到 65 歲時，幾乎所有 APOE4/4 受試者都表現出腦脊髓液類澱粉樣蛋白含量異常。
國內的專家學者對此研究結果也表示意見。
因為 APOE4 基因型的人數偏少，過往的研究較難將 APOE2/4 或APOE4/4 等產生絕對性的結論，而本篇雖有較多的樣本數，仍舊是以歐美族群為主，缺乏亞洲族群的大規模研究。
另外，阿茲海默症的風險因子眾多，此研究未納入這些後天因子的影響分析。而且如果要與遺傳做定義上的連結，仍然需要親源家族的基因型研究。
但專家們一致認同：
APOE4/4 基因型的個案的確有較高的罹病風險。
對於APOE 基因型的檢測，可參酌是否還有其它阿茲海默症遺傳性風險因子、環境風險因子、以及家族病史等等做評估。
同時也應及早擬定個人化的預防措施（如飲食運動習慣）、追蹤檢測的各項規劃（Amyloid-beta或Tau的檢測）等。
參考資料
1. Fortea, J. et al. APOE4 homozygozity represents a distinct genetic form of Alzheimer’s disease. Nat Med 30, 1284–1291（2024）.
2. https://smctw.tw/17218/
3. https://www.ntuh.gov.tw/neur/Fpage.action?fid=4204
